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对于CAR-T治疗，你了解多少？除了CAR-T治疗，其他疗法表现如何？北京博仁医院的CAR-T治疗现状如何……
高博医学（血液病）北京研究中心·北京博仁医院胡凯主任特别对于复发难治淋巴瘤和多发性骨髓瘤的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗进行了专业科普，帮助大家正确认识，并深入了解。
CAR-T治疗第一步首先要采集健康的淋巴细胞，然后将这些细胞送到实验室进行培养和扩增，并且确定CAR-T治疗的靶点。在回输前1周左右需要对患者进行化疗，将患者的免疫功能降到较低水平，防止免疫系统将回输的CAR-T细胞清除。CAR-T细胞回输后，会在体内产生抗肿瘤效应，在此过程中会产生大量细胞因子，从而发生全身性的细胞因子释放综合征（CRS）。
因此，在CAR-T细胞回输后需要对CAR-T相关的不良反应进行防治和处理，并且对疗效进行监测，在二者之间寻找平衡。患者顺利度过CRS反应，并且达到满意的疗效，即宣告CAR-T治疗基本完成，出院后定期随访，注意预防复发。
CAR-T治疗的基本流程虽然是固定的，但是具体对每位患者来说，是一种个体化、系统化的治疗手段，需要对其制定不同的治疗方案和CRS处理方案。CRS是一种全身性的反应，最常见症状包括全身性的发热、疲劳、厌食，还有血管及淋巴系统的血细胞减少、白细胞增多、贫血，以及血管渗漏导致的四肢水肿、胸腔积液等，皮肤还可以出现皮疹、水肿等。严重的CRS反应还可能造成脏器损害，如呼吸系统的肺炎、肺水肿、低氧血症；还有肝功能异常造成的肝酶升高、胆红素升高；还有肾功能的急性损伤；以及消化系统损伤出现的恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。CAR-T治疗后几乎所有患者都会出现不同程度的CRS反应。目前，CAR-T细胞治疗复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）的疗效已经经过了大量的实践验证。国际三大研究ZUMA-1、JULIET、TRANSCEND-NHL-001研究结果显示：CAR-T细胞治疗的总反应率最高达到83%，完全缓解率也达到40%-58%，较化疗疗效有很大提升。另外，针对已经上市的CAR-T产品的真实世界研究结果显示，纳入了真实世界中包括中枢受累、异基因造血干细胞移植后的患者后，CAR-T治疗的疗效仍然能够达到与试验中相当的成绩，完全缓解率在40%-65%。其中，采用CD28作为共刺激分子的CAR-T治疗作用较强，而中枢不良反应也略高。一项CD19单抗治疗DLBCL的研究显示，总反应率仅26%，CR率仅6%，联合来那度胺后疗效接近CAR-T治疗。
另外几项针对CD19、CD30、CD79b的抗体偶联药物的研究显示，抗体偶联药物总反应率约为40%-50%，但CR率大多在20%以下。
在双抗药物中，仅有一种CD20-CD3双抗疗效接近CAR-T治疗。在靶向治疗当中，BTK抑制剂如泽布替尼、伊布替尼等对活化B细胞（ABC）亚型的DLBCL类患者的总反应率仅37%，CR率为16%，而对于GCB（生发中心B细胞）型患者来说，CR率为0；免疫调节剂如来那度胺等总反应率仅28%；另外，BCL2、XPO1等靶向药物的总反应率也仅有20%左右。另外，在一些实体瘤当中表现良好的免疫检查点抑制剂PD-1抗体在治疗DLBCL时疗程也比较差，而新的免疫检查点抑制剂CD47表现尚可。总的来说，免疫靶向药物治疗DLBCL的总反应率尚可，但CR率不容乐观，说明免疫靶向治疗DLBCL，尤其是对于复发难治的患者来说，难以达到令人满意的缓解深度，R/R DLBCL的治疗还是要依靠CAR-T治疗，免疫靶向药物可以作为联合治疗的一部分来应用。发表在《新英格兰医学杂志》的一篇综述指出，DLBCL的治疗应建立在病理活检的评估分期之上，进行以R-CHOP方案为主的标准治疗，治疗后复发难治的患者应重新进行病理活检、分期评估，再进行二线挽救性化疗，缓解后的患者应进行自体移植；如果经过自体移植、二线/三线化疗后仍然进展的患者，可选择免疫化疗、CAR-T治疗、异基因造血干细胞移植等治疗。因此，CAR-T治疗可以作为复发难治DLBCL的一种终极治疗选择。高博医学（血液病）北京研究中心·北京博仁医院
CAR-T治疗现状如何？图2.北京博仁医院成人淋巴瘤科CAR-T治疗疾病分类在北京博仁医院成人淋巴瘤科，应用CAR-T治疗的病例中DLBCL占了很大比例。CAR-T治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的总反应率达70%，CR率达43%，PR率达27%。在多发性骨髓瘤的治疗方面，目前有很多手段可以应用，通常较为难治的多发性骨髓瘤才考虑应用CAR-T进行治疗，这部分患者的总反应率可以达到76%，目前随访的中位生存期已经超过1年。对于中枢DLBCL来说，CAR-T治疗的总反应率达76%，CR率达71%，取得了令人鼓舞的疗效。但需要注意的是，中枢系统的DLBCL具有更高的风险，需要注意治疗时机的选择和CRS反应的控制。对于一部分对化疗仍然有一定敏感性的患者，我们制定了自体移植联合CAR-T的治疗方案，治疗后总反应率为72%，CR率为58%。这种强强联合的治疗方案很大程度提高了患者的缓解深度。另外，对于CD19 CAR-T治疗无效或复发患者，我们根据其他靶点进行序贯CAR-T治疗后，三个月总体缓解率为59.52％，CR率为26.19％，整体生存情况较一次CAR-T治疗略差。不同病理类型的淋巴瘤对CAR-T的治疗反应也有所不同，其中伯基特淋巴瘤的CAR-T疗效略差。因此对于伯基特淋巴瘤来说，需要更加重视早期治疗，化疗需要足量、足疗程，一旦出现复发，治疗手段十分有限，生存情况也大幅降低。另外原发纵隔大B细胞淋巴瘤的治疗效果也稍差一些，目前我们已经发现了一些导致疗效更差的因素，未来CAR-T治疗纵隔大B细胞淋巴瘤的疗效值得期待。而对于双打击、高级别的淋巴瘤来说，CAR-T治疗是一种有效的治疗手段，疗效与DLBCL相近。对于自体移植、自体移植+CAR-T仍然治疗失败的患者，我们尝试采用异体CAR-T联合异基因造血干细胞移植治疗，结果取得了令人鼓舞的疗效，并且安全性也在可控范围内。很多患者对CAR-T治疗后的CRS反应十分关注，出现相关症状会比较担心，实际上CRS反应有明确的分级标准，医生需要根据不同的反应程度进行治疗。根据北京博仁医院的CAR-T治疗经验来看，CRS的总发生率为82%，大部分患者为0-1级CRS，3级以上的CRS反应发生率仅为17%，大多数患者CRS反应约持续14天即可恢复。神经毒性（ICANS）是CRS反应中发生于中枢的一种特殊类型，主要症状包括失语、意识水平改变、认知功能损伤、运动无力、癫痫发作和脑水肿等；大多数ICANS是可逆的。根据北京博仁医院的诊疗经验来看，ICANS的发生率约为8.6%。高博医学（血液病）北京研究中心·北京博仁医院
开展的淋巴瘤/骨髓瘤临床试验项目对于复发难治的血液肿瘤患者来说，除制定个体化诊疗决策外，还可以尝试进入临床试验进行治疗。目前北京博仁医院同步开展了多项针对各种血液肿瘤的临床试验，包括应用CD19 CAR-T治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤的临床试验、应用CT-1530治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤的临床试验、BCMA治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的临床试验、TQ-B3525治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤的临床试验、TQ-B3525治疗复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的临床试验。
在血液肿瘤领域，各种治疗手段、治疗药物都在快速的发展更新，患者应树立良好的治疗信心，积极配合医生努力战胜疾病！专家简介
胡凯主任
副主任医师 北京大学医学部博士
高博医学（血液病）北京研究中心·北京博仁医院血液四科（成人淋巴瘤）十病区、十一病区主任
北京市医学会血液委员会青年委员
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会委员
中国健康管理协会健康科普专业委员会委员
中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会委员
第一作者或通信作者发表中英文论文30余篇，参编参译著作5本
擅长：造血干细胞移植治疗血液系统恶性肿瘤，尤其擅长整合新技术治疗难治复发淋巴瘤及骨髓瘤；致力于CART治疗淋巴瘤及骨髓瘤的研究